HPVinfo.ru - папиллома и вирус папилломы человека
09.06.2010

Результаты скрининга на ВПЧ для выявления рака шейки матки в сельских областях Индии

Отделение патологии, женская больница Маги, Медицинский центр Питтсбургского университета

Отделение патологии, женская больница Маги, Медицинский центр Питтсбургского университета (Magee-Womens Hospital of University of Pittsburgh Medical Center), 300 Халкет стрит, Питтсбург, PA 15213, США.

Итоги исследования, запрет на разглашение которых до публикации был снят журналом New England Journal of Medicine (NEJM) в 5 часов вечера 1 апреля 2009 года, потрясали. «В местности с низким уровнем развития всего один комплекс мероприятий по тестированию на ВПЧ привел к значительному сокращению количества случаев поздних стадий рака и смертей от рака шейки матки». Далее в аннотации к исследованию утверждалось: «Не было выявлено значительного сокращения смертности в группе пациентов, прошедших цитологическое исследование или в группе, прошедшей визуальный осмотр с помощью уксусной кислоты, в сравнении с контрольной группой». [1]

В это же время, в 5 часов вечера 1 апреля 2009 года, был обнародован пресс-релиз нидерландской холдинговой компании Qiagen, производителя тестов на ВПЧ, в котором говорилось: «В New England Journal of Medicine опубликованы результаты знакового исследования, установившего, что тестирование на ВПЧ способствует значительному сокращению количества смертей от рака шейки матки в сравнении с другими методами диагностики, включая Пап-тест». [2]. Сейчас известно, что компания-производитель получила доступ к содержанию статьи и передовой до наложения запрета на разглашение. 14 апреля служба по работе с клиентами журнала подтвердила, что источником релиза не были сведения из журнала.

Пристальный анализ статьи, опубликованной в журнале, позволяет предположить наличие неожиданной необъективности при наборе тестовых групп для сравнения результатов скрининга рака шейки матки при помощи тестов на ВПЧ, цитологических исследований и визуального осмотра с применением уксусной кислоты у 131746 «здоровых женщин в возрасте от 30 до 59 лет» в сельской местности Индии. В самом деле, в исследовании признавалось, что положительная прогностическая ценность обнаружения предраковых клеток CIN 2 – 3 составляла 19,3% в тестовой группе, прошедшей цитологическое исследование, что было выше показателя группы, прошедшей тест на ВПЧ – 11,3%, причем в результате было выявлено примерно одинаковое количество случаев рака шейки матки после положительных результатов обследования как в цитологической группе (88), так и в ВПЧ-группе (87). Частота обнаружения рака шейки матки составила 0,344% в группе, прошедшей цитологическое исследование, и 0,321% в группе, прошедшей тест на ВПЧ (Таблица 1). Что касается рака шейки матки, выявленного в результате положительного теста, большее количество случаев рака в ранней и наиболее благоприятной стадии (IA) было обнаружено в группе цитологии (58/88, 65,9%) по сравнению с ВПЧ группой (45/87, 51,7%), кроме того, в группе цитологии было обнаружено меньшее количество случаев рака поздней стадии (II+) (10/88, 11,4%) по сравнению с ВПЧ группой (14/87, 16,1%) (Таблица 1). В 2005 г. были опубликованы предварительные результаты исследования, сообщавшие, что частота обнаружения CIN 2 - 3 по результатам цитологического исследования была выше (1,0%), чем по тестам на ВПЧ (0,7%). Кроме того, было сообщено следующее: «В ходе нашего исследования на данный момент не было выявлено, что частота обнаружения рака при помощи тестов на ВПЧ превосходит этот показатель, получаемый при помощи цитологических исследований. Помимо этого, существующий тест на ВПЧ (HC2) является дорогостоящим и требует относительно сложных лабораторных процедур». [3] В докладе 2005 года упоминается, что лишь специалисты, проводившие тесты на ВПЧ, прошли «интенсивную» подготовку. Какая же новая информация способствовала тому, что в публикации 2009 г. и появившемся одновременно с ней пресс-релизе компании-производителя были опубликованы совершенно иные результаты исследования?

В публикации 2009 г. применяется широко известный «принцип назначенного лечения», при котором данные всех приемлемых пациентов, определенных в некую группу, учитываются при подсчете итоговых результатов по каждой группе, вне зависимости от того, соблюдали ли пациенты протокол проведения исследования[4]. Вследствие этого, в конечных результатах исследования по каждой группе фигурируют данные пациентов с раком шейки матки, не прошедших обследование, 32 в ВПЧ группе и 42 в группе цитологии (Таблица 2). Поскольку в группе цитологии было на 10 онкологических больных, не прошедших обследование, и на 5 смертей от рака шейки матки больше, чем в ВПЧ группе, и поскольку для этих необследованных больных можно было предположить наличие более высокого уровня заболеваемости, более поздних стадий рака шейки матки и менее благоприятный исход, результирующий эффект включения большего числа необследованных на рак шейки матки пациентов в группу цитологии был направлен на то, чтобы приблизить группу цитологии к необследованной контрольной группе. Из 54 вызванных раком шейки матки случаев смерти в группе цитологии, 27 имели место среди пациентов, «определенных в группу, но не обследованных», другие 18 – среди пациентов с аномальными результатами цитологических исследований. Что касается случаев смерти от рака шейки матки в ВПЧ группе, среди «определенных в группу, но не обследованных» пациенток таких случаев было на 19% меньше (22), а среди женщин с аномальными результатами тестов на ВПЧ – на 33% меньше (12). Учитывая более высокую положительную прогностическую ценность и специфичность цитологического исследования в сравнении с тестированием на ВПЧ, можно предположить, что последующие кольпоскопия, биопсия и лечение не были равно эффективными в двух группах. Значительные отступления от соблюдения протокола исследования в различных тестовых группах могут также привести к недостоверным результатам исследований, даже там, где применяется принцип назначенного лечения

[4] Другие аспекты исследования также свидетельствуют о необъективности, возникшей по отношению к тестовым группам, во время лечения пациентов с раком шейки матки. К примеру, уровень смертности среди пациентов из ВПЧ группы с раком шейки матки, выявленным в ходе клинического обследования, и отрицательными результатами теста на ВПЧ, составлял 0% в сравнении с показателем в 40,9% среди пациентов с раком шейки матки и отрицательными результатами цитологического исследования (Таблица 3). Примечателен тот факт, что нулевой уровень смертности в ВПЧ группе имел место при 62,5% случаев поздней стадии (II+).рака шейки матки, не вызванного ВПЧ. Подобные итоговые различия наблюдаются и у пациентов с положительными результатами обследований (Таблица 1). Даже несмотря на то, что количество случаев рака шейки матки в обеих группах было приблизительно одинаковым (ВПЧ-87, цитология-88), большее количество случаев рака шейки матки с благоприятным прогнозом (стадия IA) было обнаружено в группе цитологии (58), а не в группе ВПЧ (45). Кроме того, в группе цитологии было зафиксировано меньше случаев рака на поздней стадии (II+) с неблагоприятным прогнозом (10), чем в группе ВПЧ (14). Даже с учетом более высокой отрицательной прогностической ценности тестов на ВПЧ, отраженной в Таблице 3, уровень смертей в ВПЧ группе неожиданно оказался на одну треть ниже (12), чем в менее подверженной риску группе цитологии (18). В публикации 2005 года [3] утверждается: «Женщины с подозрением на инвазивный рак были направлены в отделение онкологической хирургии больницы Nargis Dutt Memorial Cancer Hospital для обследования и лечения при помощи хирургического вмешательства и облучения». В исследовании также отмечается, что «наиболее распространенной формой лечения инвазивной карциномы среди пациентов, направленных на хирургическое лечение, была радикальная гистерэктомия с последующей радикальной радиотерапией». Не было приведено сведений о степени сходства или различия методов лечения рака в тестовых группах. Из-за предвзятости в ходе исследования в ВПЧ группе наблюдался неожиданно благоприятный исход лечения, что привело к итоговому выводу о том, что тестирование на ВПЧ (более других факторов) предотвращает смерть от рака шейки матки. В опубликованном в журнале NEJM отчете об исследовании все же указывается, что «и медицинский персонал, и испытуемые знали о распределении пациентов в группы»[1].

В статье сказано, что исследование проводилось при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс (Bill and Melinda Gates Foundation) через Альянс по профилактике рака шейки матки (Alliance for Cervical Cancer Prevention). Также указано, что «сообщений о потенциальном конфликте интересов не поступало». Однако, в рецензируемой литературе задавались вопросы относительно того, не дали ли на самом деле Фонд Гейтс и Альянс «увлечь себя обещаниям науки и новых технологий в обмен на поставку доступных профилактических средств»[5]. Также была затронута тема возможного сотрудничества между координаторской организацией Альянса и компанией-производителем тестов на ВПЧ[5-7]. Кроме того, Фонд недавно объявил о вложении средств в большой проект по публикации специального дополнительного номера журнала Vaccine под названием «Обзор основанных на выявлении папилломавируса человека (ВПЧ) и других новых методик скрининга рака шейки матки в развитых и развивающихся странах»[8]. Производитель тестов на ВПЧ также находится в списке компаний, предоставляющих корпоративную поддержку, [8] признанную «необходимой для проведения встреч и поездок». Фамилии двух ведущих авторов статьи в журнале и одного из авторов передовой статьи находятся в большом списке международных спонсоров. Полное отсутствие цитопатологов в весьма объемном списке спонсоров, получивших средства для международных поездок и встреч, явно свидетельствует об антицитологической предубежденности, имевшей место в ходе исследования и отраженной в статье. Два автора передовой статьи этого номера журнала [9] также имеют не менее 34 цитируемых в базе PUBMED публикаций совместно с вице-президентом по исследованиям и развитию и ведущим научным сотрудником компании-производителя тестов на ВПЧ. Соавторство с представителем компании-производителя недавно было приведено в качестве второго по распространенности проявления конфликта интересов в таких ведущих журналах как NEJM [10].

Хотя на первый взгляд может показаться, что исследование, опубликованное в NEJM, приспособлено прежде всего к территориям с низким уровнем развития, где даже весьма скромные процедуры скрининга и тестирования не находят должной финансовой поддержки, передовая статья[9], пресс-релиз [2] и вовлеченность средств массовой информации свидетельствуют об обратном. Согласно авторам передовой статьи, «роль исследования для сельских регионов Индии весьма значительна, оно влечет за собой незамедлительные последствия»[9]. Согласно газете New York Times, исследование доказывает, что «новый тест на ДНК превосходит по эффективности Пап-тест»[11]. Однако, к нашему удивлению, избежал комментариев тот факт, что в исследовании принимала участие «контрольная группа» из 31506 «здоровых женщин», которые в ходе исследования не подвергались вообще никаким диагностическим тестам, один из которых был одобрен и местными, и международными «научными и этическими комитетами»[3]. 64 женщины в «контрольной» группе умерли от рака шейки матки наряду с еще 70 необследованными женщинами, «получившими назначение на исследования». Это количество смертей от рака шейки матки значительно превосходит наблюдавшееся в широко критикуемом эксперименте, проводимом во второй половине прошлого века в Национальном женском госпитале Окленда в Новой Зеландии (New Zealand's Auckland National Women's Hospital)[12]. Столь большое количество смертей необследованных испытуемых из «контрольной» группы делает цитируемый газетой комментарий гинеколога из Стенфорда «это исследование – еще один гвоздь в гроб Пап-тестов» особенно циничным и ироничным[11].

Неожиданный рост случаев рака шейки матки как среди группы не прошедших цитологическое исследование, так и у пациенток, прошедших визуальный осмотр, стал ключевой причиной для поразительного заявления авторов о том, что «не было выявлено значительного сокращения смертности в группе пациентов, прошедших цитологическое исследование или в группе, прошедшей визуальный осмотр с помощью уксусной кислоты, в сравнении с контрольной группой»[1]. Когда необследованные жертвы рака включаются в «контрольную» группу, становится ясно, что значительное сокращение количества случаев поздней стадии рака шейки матки произошло во всех обследуемых группах (Таблица 4). В уровне сокращения количества случаев рака шейки матки на поздних стадиях после одного комплекса процедур (менее дорогого) традиционного цитологического исследования не наблюдается значительных отличий от подобного уровня после (более дорогостоящего) теста на ВПЧ (P = 0.2655), даже если не учитывать других сомнительных аспектов данного исследования. Кроме того, специалисты, проводившие цитологические испытания, проходили обучение всего лишь в течение 3 месяцев - одна четвертая от обычного годового срока подготовки цитотехнологов. Этого практически наверняка было недостаточно для работы в непростых условиях сельского района Османабад. При успешном применении Пап-тестов уровень заболеваемости раком шейки матки сокращается на 60-90% в течение 3 лет после того, как тест был предложен необследованным слоям населения. Это значительное сокращение заболеваемости и смертности наблюдается повсеместно[5,13]. Даже один комплекс традиционных цитологических исследований, проводимых в сельской местности в Индии специалистами, прошедшими ускоренную подготовку, оказался весьма эффективным, несмотря на иное истолкование результатов исследования, опубликованное в журнале NEJM. Как замечают многие из того же коллектива авторов в публикации 2005 г., «наши результаты ясно свидетельствуют о том, что качественные цитологические исследования могут проводиться даже в сельской местности развивающейся страны и требуют ограниченных вложений, в то время как тестирование на ВПЧ не способствует лучшему выявлению повреждений типа CIN2/3, несмотря на более высокую стоимость»[3]. Внимательное прочтение публикации 2009 года и учет множества недостоверных аспектов внутри исследования позволяют прийти к выводу, что широко популяризуемые результаты исследования могут быть весьма обманчивыми.

Ссылки

1. Санакаранараянан Р. (Sankaranarayanan R), Нене Б.М. (Nene BM), Шастри С.С. (Shastri SS), Джаянт К. (Jayant K), Муонге Р. (Muwonge R), Будух А.М. (Budukh AM) и др. Тестирование на ВПЧ для выявления рака шейки матки в сельской Индии. N Engl J Med 2009;360:1385-94.

2. Пресс-релиз. Источник: Qiagen. Знаковое исследования, опубликованное в New England Journal of Medicine, устанавливает, что тестирование на ВПЧ значительно сокращает количество смертей от рака шейки матки в сравнении с другими методами диагностики, включая Пап-тест. Среда, 1 апреля, 2009, 5 часов вечера.

3. Санакаранараянан Р. (Sankaranarayanan R), Нене Б.М. (Nene BM), Диншау К.А. (Dinshaw KA), Махе С. (Mahe C), Джаянт К. (Jayant K), Шастри С.С. (Shastri SS) и др. Кластерное рандомизированное контролируемое исследование визуального, цитологического и на папилломавирус человека методов скрининга рака шейки матки в сельской Индии. Int J Cancer 2005;116:617-23.

4. Монтори В.М. (Montori VM), Гуйат Г.Х. (Guyatt GH). Принцип назначенного лечения. CMAJ 2001;165:1339-41.

5. Суба Е.Дж. (Suba EJ), Доннелли А.Д. (Donnelly AD), Фуриа Л.М. (Furia LM), Хьюн М.Л. (Huynh ML), Рааб С.С. (Raab SS). Предотвращение рака шейки матки у женщин во всем мире: подлинные гарантии – в квалифицированном высококачественном лечении, а не в новых скрининговых методиках. Diagn Cytopathol 2007;35:187-91.

6. Суба Е.Дж. (Suba EJ), Мерфи С.К. (Murphy SK), Доннелли А.Д. (Donnelly AD), Фуриа Л.М. (Furia LM), Хьюн М.Л. (Huynh ML), Рааб С.С. (Raab SS). Системный анализ практических препятствий для успешного предотвращения рака шейки матки в развивающихся странах. Am J Public Health 2006;96:480-7.

7. Суба Е.Дж. (Suba EJ), Фрабл У.Дж. (Frable WJ), Рааб С.С. (Raab SS). Анализ стоимости и эффективности скрининга рака шейки матки в пяти развивающихся странах. N Engl J Med 2006;354:1535-6.

8. Кьюзик Дж. (Cuzick J), Арбин М. (Arbyn M), Санкаранарайанан Р. (Sankaranarayanan R), Тсу В. (Tsu V), Ронко Г. (Ronco G), Майранд М.Х. (Mayrand MH) и др. Обзор основанных на папилломавирусе человека и других новых методик скрининга рака шейки матки в развитых и развивающихся странах. Vaccine 2008;26S:K29-41.

9. Шифманн М. (Schiffman M), Вахолдер С. (Wacholder S). Из Индии всему миру: Лучший способ предотвращения рака шейки матки. N Engl J Med 2009;360:1453-5.

10. Джакси Р. (Jaqsi R), Шитс Н. (Sheets N), Янкович А. (Jankovic A), Мотомура А.Р. (Motomura AR), Амарнат С. (Amarnath S), Убел П.А. (Ubel PA). Частотность, природа, последствия и корреляты конфликтов интересов в публикациях журнала Clinical Cancer Research. Cancer 2009;115:2783-91.

11. МакНейл Д.Г. (McNeil, DG.). Новый ДНК тест превзошел Пап-тест. New York Times. 7 апреля 2009 г.

12. МакКреди М.Р. (McCredie MR), Шарплз К.Дж. (Sharples KJ), Пол К. (Paul C), Бараньяй Дж. (Baranyai J), Медли Г. (Medley G), Джонс Р.У. (Jones RW) и др. Естественная история цервикальной интраэпителиальной неоплазии и риск инвазивного рака у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 3: ретроспективное когортное исследование. Lancet Oncol 2008;9:425-34.

13. Агентство по исследования и качеству в здравоохранении. Скрининг рака шейки матки. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid¼hstat3.section.4193. [дата посещения: 14 апреля 2009 г.]






Самые свежие новости:

Что делать, если у вас обнаружили вирус папилломы?
Форум специалистов в области лечения и профилактики папилломы.
  Copyright 2010 Посетите эти сайты: Курорт КраинкаКурорт Краинка Гипохлорит натрияГипохлорит натрия Лечение герпесаЛечение герпеса